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錢如故

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EGFR突變（EGFRm）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者常見的驅(qū)動(dòng)基因突變，尤其在亞裔患者，約 40% 的 NSCLC 患者伴 EGFRm[1]。相較于野生型 EGFR 患者，EGFRm 患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。隨著 NSCLC 靶向治療不斷發(fā)展，三代 EGFR-TKIs 奧希替尼對(duì) EGFRm NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者療效確切[3]。以奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼為代表的三代 EGFR-TKIs 均已公布一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的臨床研究數(shù)據(jù)，今天就讓我們跟隨山東省腫瘤醫(yī)院朱慧教授的多維度解讀，看下三代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的療效。

本期要點(diǎn)

FLAURA、AENEAS、FURLONG 研究的研究設(shè)計(jì)、基線特征、統(tǒng)計(jì)分析方法不同

FLAURA 研究采用序貫多重檢驗(yàn)，確保無進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） PFS 具有一致的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

三代EGFR-TKIs 均具有 CNS PFS 顯著獲益，但奧希替尼 CNS 完全緩解（CR）率高

奧希替尼是目前唯一*有降低新發(fā) CNS 轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)的三代 EGFR-TKI

三代 EGFR-TKIs 安全圖譜不同，奧希替尼耐受性良好，不良事件易管理

專家簡介

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朱慧 教授

山東省腫瘤醫(yī)院胸部放療六病區(qū) 科主任

主任醫(yī)師 博士研究生導(dǎo)師 博士后合作導(dǎo)師

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤學(xué)博士

齊魯衛(wèi)生與健康領(lǐng)軍人才

山東省腫瘤醫(yī)院肺癌MDT專家組成員 秘書

美國斯坦福大學(xué)腫瘤中心訪問學(xué)者（國家公派）

中國抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)委員、肺癌學(xué)組委員

山東省抗癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

山東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤心臟病學(xué)會(huì)副主任委員

山東省抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)常委

山東省醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌多學(xué)科聯(lián)合委員會(huì)委員

主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、科技部重大專項(xiàng)子課題

山東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、省攻關(guān)項(xiàng)目

山東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)（第一位、第二位）

山東省醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)(第三位）、三等獎(jiǎng)（第一位）

主要從事肺癌的臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

肺癌領(lǐng)域發(fā)表SCI文章40余篇，總IF 180余分

三代 EGFR-TKIs 晚期一線研究設(shè)計(jì)、基線特征、統(tǒng)計(jì)方法各不同

目前第三代 EGFR-TKI 一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 領(lǐng)域有三項(xiàng)重磅研究：FLAURA、AENEAS、FURLONG，研究藥物分別是奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，F(xiàn)LAURA 研究率先公布腦轉(zhuǎn)移療效[4]，2022 年 ASCO 年會(huì)上，AENEAS、FURLONG 研究也公布了部分腦轉(zhuǎn)移療效數(shù)據(jù)[5,6]。下面我們從多維度視角出發(fā)，分別從研究設(shè)計(jì)、基線特征和統(tǒng)計(jì)分析方法看三項(xiàng)研究的異同之處。
三項(xiàng)研究設(shè)計(jì)均是多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ 期臨床研究[7-9]，主要入組標(biāo)準(zhǔn)均為 WHO PS 評(píng)分 0/1、EGFR Ex 19del/L858R 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者，主要研究終點(diǎn)均為PFS，OS均作為次要研究終點(diǎn)；其中，F(xiàn)LAURA 研究將 CNS PFS（顱腦病灶的中位無進(jìn)展生存期，僅評(píng)估患者的顱腦病灶）作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)，AENEAS、FURLONG 研究將 CNS PFS 作為探索性終點(diǎn)（圖 1）。
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圖 1 三項(xiàng)臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)、分組與研究終點(diǎn)[7-9]
三項(xiàng)研究基線特征顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組均衡，但三項(xiàng)研究的基線特征也存在如下不同之處[7-9]：
研究覆蓋地域：FLAURA 研究屬于國際多中心臨床研究，種族涵蓋亞裔與非亞裔，設(shè)有中國隊(duì)列研究；AENEAS 和 FURLONG 均為中國多中心研究。
基線 CNS 轉(zhuǎn)移占比：FLAURA 研究基線伴腦轉(zhuǎn)患者 （19%） 占比低于 AENEAS （26%）和 FURLONG 研究 （35%），F(xiàn)LAURA 研究基線非強(qiáng)制顱腦檢查，而 AENEAS、FURLONG 研究均要求基線強(qiáng)制顱腦檢查，這可能導(dǎo)致 FLAURA 基線伴腦轉(zhuǎn)移患者比例被「低估」。
CNS全分析集（cFAS）人群特征：cFAS 集包括影像學(xué)可測(cè)量和/或不可測(cè)量 CNS 病灶的患者，F(xiàn)LAURA研究中既往接受過顱腦局部治療的患者（25%），AENEAS 研究（7.8%）和 FURLONG 研究 （2%）（表 1）；FLAURA 研究中患者年齡（63y），AENEAS 研究（57y）和 FURLONG 研究 （58y）；AENEAS/FURLONG 研究中 L858R 突變（41.2%、46%）、PS 1 分患者 （88.2%、78%）占比較 FLAURA 研究（L858R 突變 34%，PS 1 分 74%）高。
表 1 三項(xiàng)研究 cFAS 人群基線特征[4-6]
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除了入組患者基線特征的不同外，三項(xiàng)研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法也存在差異。FLAURA 研究對(duì)主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)采用序貫多重檢驗(yàn)[3]，可以保證同一個(gè)研究中解答多個(gè)臨床問題均保證有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，且無需拆分 α，不影響總樣本量，結(jié)果可靠，統(tǒng)計(jì)分析順序?yàn)?PFS，OS，CNS PFS（圖 2）。序貫檢驗(yàn)保證了 PFS，OS，CNS PFS 具有一致的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AENEAS、FURLONG 研究主要終點(diǎn) PFS 與其他指標(biāo)是以獨(dú)立事件的方式分別進(jìn)行檢驗(yàn)，CNS PFS 為探索性終點(diǎn)。
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圖 2 FLAURA 研究序貫多重檢驗(yàn)過程[3]
眾所周知，恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法是確保試驗(yàn)結(jié)果可靠的基礎(chǔ)，三項(xiàng)研究的研究設(shè)計(jì)、基線特征和統(tǒng)計(jì)分析方法都均存在差異，研究解讀時(shí)需綜合考量。下面我們繼續(xù)從多維度解析三項(xiàng)研究腦轉(zhuǎn)移療效的差異。

三代 EGFR-TKIs 晚期一線治療 CNS 轉(zhuǎn)移療效解讀

三項(xiàng)研究腦轉(zhuǎn)移療效的數(shù)據(jù)均來自 cFAS 和/或 CNS可評(píng)估療效集（cEFR）?；€伴腦轉(zhuǎn)移患者的 cFAS 集：包括影像學(xué)可測(cè)量和/或不可測(cè)量 CNS 病灶的患者；cEFR 集：僅包括影像學(xué)可測(cè)量的 CNS 病灶 ≥ 1 個(gè)的患者。FURLONG 研究暫無 cFAS 數(shù)據(jù)。三項(xiàng)研究一線治療 CNS 轉(zhuǎn)移的結(jié)果如下[4-6]：
CNS CR：cEFR 分析集：FLAURA 研究：奧希替尼（23%）；AENEAS 研究：阿美替尼（14.3%）；FURLONG 研究：伏美替尼（9%）; cFAS 分析集：FLAURA 研究：奧希替尼（41%）；AENEAS 研究：阿美替尼（23%）。
表 2 三項(xiàng)研究中已公布的 CNS CR 數(shù)據(jù)[4-6]
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CNS PFS：三項(xiàng)研究均具有 CNS PFS 顯著獲益，奧希替尼 NR vs. 一/二代 EGFR-TKIs 13.9個(gè)月（13.9m）（HR=0.48），奧希替尼同時(shí)實(shí)現(xiàn)了患者 PFS、OS、CNS PFS 療效的三重獲益，從而 CNS 獲益更加切實(shí)可信；阿美替尼 29m vs 吉非替尼 8.3m（HR=0.319）；伏美替尼 20.8m vs 吉非替尼 9.8m,（HR=0.40）。對(duì)照組（吉非替尼組）低 CNS PFS 值可能導(dǎo)致了 AENEAS、FURLONG 研究中更低的 HR 值（表 3）。此外，三者在 6m、12m、18m時(shí)的 CNS PFS 率相近。
表 3 三項(xiàng)研究中已公布的 CNS PFS 數(shù)據(jù)[4-6]
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減少或延緩新發(fā) CNS 病灶：基線伴腦轉(zhuǎn)移患者中，F(xiàn)LAURA 研究顯示奧希替尼組出現(xiàn)新發(fā) CNS 病灶的比例低于對(duì)照組，AENEAS 與 FURLONG 研究缺乏數(shù)據(jù)。值得注意的是，三大研究在基線顱腦檢查情況不同，F(xiàn)LAURA 研究基線并不強(qiáng)制進(jìn)行顱腦檢查，因此可能導(dǎo)致 FLAURA 研究基線患者的新發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移病灶情況更差，即基線可能存在未進(jìn)行顱腦檢查但伴 CNS 轉(zhuǎn)移的患者，在治療過程中被認(rèn)為是新發(fā)的 CNS 轉(zhuǎn)移。在此情況下，F(xiàn)LAURA 研究依舊顯示奧希替尼治療基線伴 CNS 轉(zhuǎn)移患者可減少或延緩顱內(nèi)新病灶發(fā)生（表 4）。
表 4 三項(xiàng)研究中已公布的新發(fā) CNS 病灶率數(shù)據(jù)[4-6]
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三代 EGFR-TKIs 安全圖譜不同，奧希替尼耐受性良好，不良事件易管理

三代 EGFR-TKI 均具有較好的安全性和耐受性，但伏美替尼、阿美替尼、奧希替尼治療的安全圖譜不同。奧希替尼最常見 AE為皮疹與腹瀉，≥ 3級(jí)發(fā)生率較低，臨床處理經(jīng)驗(yàn)豐富。AENEAS研究顯示，阿美替尼最常見的 AE為血肌酸磷酸激酶（CPK）升高。除此之外阿美替尼/伏美替尼常見 TRAE 均包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT 升高[7-9]。
表 5 三項(xiàng)研究中奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼治療安全圖譜[7-9]
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總結(jié)/


奧希替尼是率先公布 CNS 轉(zhuǎn)移獲益數(shù)據(jù)的三代 EGFR-TKI，目前另兩個(gè)第三代 EGFR-TKI 阿美替尼和伏美替尼也公布了部分腦轉(zhuǎn)移療效數(shù)據(jù)。奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 FLAURA、AENEAS、FURLONG 研究設(shè)計(jì)、基線特征、統(tǒng)計(jì)分析方法、CNS 轉(zhuǎn)移療效、安全性均存在差異。FLAURA 研究采用序貫檢驗(yàn)策略，同時(shí)保證主要終點(diǎn) PFS 和次要終點(diǎn) OS、CNS PFS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FLAURA 研究在基線患者接受局部治療比例較高、基線伴腦轉(zhuǎn)移患者比例可能被「低估」的情況下，奧希替尼一線治療 CNS 轉(zhuǎn)移療效依舊顯著。同時(shí)，奧希替尼是目前唯一*有降低新發(fā) CNS 轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)的三代EGFR-TKI，且耐受性良好，不良事件易管理。

互動(dòng)問答

下期預(yù)告

療效、安全性、經(jīng)濟(jì)面面觀——NSCLC一線優(yōu)選方案

前期回顧

史美祺教授：統(tǒng)計(jì)方法暗藏玄機(jī)

*截止日期：2022-8-9
聲明：本材料由阿斯利康提供支持，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Qin Q, Peng B, Li B. The impact of epidermal growth factor receptor mutations on the efficacy of definitive chemoradiotherapy in patients with locally advanced unresectable stage III non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Expert Rev Anticancer Ther. 2019 Jun;19(6):533-539.

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審校：小園
排版：小園

執(zhí)行：Uni

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